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增溶技术手段之固体分散体对于药物溶解性的妙处

发表时间:2021-02-09 08:26


固体分散体(solid dispersion,SD):药物以分子、胶态、微晶或无定形状态等均匀分散在某一水溶性或难溶性或肠溶性的固体材料中的高度分散体系。又称为固体分散物。

在液体制剂中将药物分散于液体介质,使其溶解或混悬,而相对于固体分散体而言,分散介质为固态的载体材料。故而将药物均匀分散于这些固体载体的技术就称为固体分散技术

固体分散体是一种制剂的中间体,添加适宜的辅料并通过适宜的制剂工艺可进一步制成片剂、胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂。

现实意义:在于将难溶性的药物高度分散,从而提高药物的溶解能力。如果采用水溶性载体,可制成速释的固体制剂;如果采用难溶性或肠溶性载体亦可以制成缓释或肠溶固体分散体。

发展状况:其发展经历了三个阶段:以尿素等结晶性物质为载体的第一代;以聚维酮、聚乙二醇等水溶性聚合物为载体的第二代;以表面活性剂为载体材料的第三代。

固体分散体的特点

优点:

1)增加难溶性药物的溶解度和溶出速率,从而提高难溶性药物的生物利用度(水溶性高分子材料)

2)延缓或控制药物释放(难溶性高分子材料)

3)控制药物在小肠释放(肠溶载体材料)

4)延缓药物的水解和氧化

5)(载体可)掩盖药物的不良气味和刺激性

6)使液体药物固体化,速效高效滴丸剂:如牡荆油滴丸、芸香滴丸

7)便于服用,分剂量准确(小剂量药物均匀分散于载体中)

缺点:

1)分散状态稳定性不高             

2)久贮易产生老化现象

3)载药量小,不适用于剂量较大的药物

4)工业化困难

固体分散体的类型

按照药物的溶出行为分类分为速释型、缓释型和肠溶型固体分散体;按照固体分散体的制备原理分为低共融物、固体溶液、共沉淀物和玻璃溶液。

1)简单低共熔混合物

两种物质在共熔的液态时可完全互溶、固态时几乎不能互溶。如果将低共熔比例的难溶性药物与载体材料共熔后迅速冷却固化,就可得到两者超细结晶的物理混合物即低共熔物。如果载体是水溶性载体,则此低共熔物与水接触时迅速溶解,药物则以极细晶体释放,由于具有较大的比表面积,因而可提高药物的溶出度,改善生物利用度。

2固体溶液

由药物溶解在熔融的载体中冷却固化而成,溶质主要以分子状态分散于固体载体中,形成均相体系,类似于真溶液的分散性质。溶出速率由载体的溶出速率决定,通过选择合适的载体,就可将药物的溶出速率显著提高。按药物与载体的互溶性,分为连续型和非连续型固体溶液;按药物在载体中的分散状态,分为置换型和填充型。

3共沉淀物

亦称共蒸发物,药物以分子形式不规则的分散在无定形载体材料中形成的一种固体分散体类型。通常采用适当溶剂溶解药物和载体,除去溶剂共沉淀而得。如磺胺噻唑与PVP共沉淀物中磺胺噻唑分子进入PVP分子的网状骨架中,药物结晶受到PVP抑制而形成非结晶性无定形物。

固体分散体中药物的分散状态:微晶状态、胶体状态、分子状态、无定形状态。这些状态可以在固体分散体中以单独或多种形式共存。

固体分散体常用载体材料

水溶性载体材料

1聚乙二醇类

这类载体材料的常用型号是PEG4000和PEG6000,分子量分别为3400~4200和5400~7800,常温下为蜡状固体,熔点分别为50~54℃和53~58℃。PEG可溶于水和乙醇。由于熔点较低,适宜用熔融法制备固体分散体;又由于溶于乙醇等有机溶剂,亦可采用溶剂法制备固体分散体。药物可以分子状态或微晶状态分散于载体中。用低熔点的聚乙二醇制得的固体分散体质地较软,为增加固体分散体的硬度,可与高熔点的PEG联用。PEG类亦是采用滴制法制备固体分散体滴丸剂的主要材料。

2聚维酮类

化学名称为聚乙烯吡咯烷酮,为无定形高分子聚合物。依据聚合度不同有K15、K25、K30、K90等多种规格,K值越大,相对分子量越高。PVP类稳定性良好,一般加热到150℃以上才会变色分解。溶于水和多种有机溶剂,一般采用溶剂法制备其固体分散体。制备固体分散体时,由于氢键或络合作用,黏度增大而抑制药物晶核的形成及生长,使药物形成非结晶性无定形物。PVP类载体在储存过程中容易吸湿。

3有机酸类

常用的有机酸类载体有枸橼酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸等。有机酸类属于结晶性载体材料,相对分子量较小,易溶于水,抑制药物结晶的能力较弱,不适用于对酸敏感的药物。

4)表面活性剂类

少数表面活性剂,如泊洛沙姆类、卖泽类、聚氧乙烯蓖麻油类等,由于熔点较低,并且溶于多种有机溶剂,可以单独用作固体分散体载体,可用熔融法或溶剂法制备。大多数表面活性剂与其他载体联用,以增加药物的润湿性或溶解性,提高溶出速率。常用的有十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80等。

5糖类与多元醇类

属结晶类载体,具有良好的水溶性,但熔点较高,且不溶于多种有机溶剂,限制了其应用范围。其固体分散体一般采用熔融法,在较高温度下制备。常用的糖类与多元醇类载体有果糖、半乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇等。

7)其他

水溶性聚合物,如聚乙烯醇、聚维酮-聚乙烯醇共聚物、纤维素类,如羟丙甲纤维素等也可作为固体分散体的载体。

难溶性载体材料

1)纤维素类

常用的如乙基纤维素(EC),无毒,无药理活性是 一理想的不溶性载体材料。EC能溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多种有机溶剂。固体分散体多采用乙醇为溶剂,采用溶剂分散法制备。

EC为载体的固体分散体中加入HPC、PEG、PVP等水溶性物质作致孔剂可以调节释药速率,获得更理想的释药效果。

2)聚丙烯酸树脂类

此类载体材料为含季铵基的聚丙烯酸树脂Eudragit(包括RL和RS等几种)。此类产品在胃液中可溶胀,在肠液中不溶,广泛用于制备缓释固体分散体的材料。此类固体分散体中加入PEG或PVP等可调节释药速率。

3)脂质类

胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等脂质材料均可作为载体制备缓释固体分散体。这类固体分散体常采用熔融法制备。脂质类载体降低了药物溶出速率,延缓了药物释放。可加入表面活性剂、糖类、PVP等水溶性材料,以适当提高其释放速率,达到满意的缓释效果。

肠溶性载体材料

1)纤维素

邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)。

2)聚丙烯酸树脂类

Eudragit L=国产Ⅱ号聚丙烯酸树脂,在pH 6以上的碱性介质中溶解性。

Eudragit S=国产Ⅲ号聚丙烯酸树脂,在pH 7以上的碱性介质中溶解性。

固体分散体的物相鉴定

1)溶出速率的测定

对于难溶性药物而言,固体分散体比原药溶出快,从溶出曲线可判定固体分散体的形成。

2)热分析法

以差示扫描量热法最为常用,可以定量测定放热或吸热过程,其最基本原理是测量在升温过程中为保持样品与参比物相同的温度所需要的热量补偿变化。如果受试物发生一吸热的相变,则受试物需要补偿额外的热量以保持与参比相同的升温速率,记录在程序升温过程中的热补偿变化,可反映受试物的热变化情况,如果未检测出药物的熔融峰,则表明药物以无定性形式存在,而不是以晶体形式存在。

3)X射线衍射法

X射线衍射法是指将能量在10~50 kev范围的X射线射入晶体,使原子周围的电子做周期振动而产生相应的电磁辐射,形成散射现象,通过X射线的互相干扰和叠加作用,使散射在某一方向加强而出现衍射现象。物质晶体经X射线可在衍射图上呈现该受试晶体的特征性指纹区,故而可以将药物晶体从载体晶体中区别出来,进而可以分辨固体溶液(药物以无定形分散,无X射线衍射)和固体分散体(至少部分药物以晶体形式存在)。结晶度在5%~10%以下的晶体是无法用X射线衍射法测出的。

4)红外光谱

在物质结构中官能团不同,红外特征吸收光谱也不同。在药物与高分子载体之间发生某种反应时,即产生红外吸收峰位移或峰强度的改变,从而鉴别固体粉体中药物与载体的分子相互作用。

5 )拉曼光谱

一种源自非弹性光散射的分子振动光谱,主要由对称振动、非极性基团以及同原子键产生,如S=S、S-S、N=N、C=C、CΞC和O2等。其分析原理类似于红外光谱。但后者主要由非对称振动、极性基团以及异原子键产生,如C=O、O-H和H-Cl等。因此将拉曼光谱与红外光谱结果合并分析,对于阐释固体分散体中的分子间相互作用,将能得到更全面的判断。

6固相核磁共振法

主要用于确定固体分散体中有无分子间或分子内相互作用。

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