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增溶技术手段之揭开药物共晶技术的面纱

发表时间:2021-01-05 11:35

药物共晶是共晶领域内一个二级领域,共晶药物是由一个药物活性成分(API)和一个共晶试剂(CCF)组成。

API可形成两类固态形式,即结晶态无定形。结晶态包括多晶型、溶剂化物、盐型与共晶。其中多晶型晶胞中仅包含API分子。溶剂化物、盐型与共晶晶胞中除API分子外均引入外来分子。无定形比结晶态具有更高的自由能与更强的分子活性,因此具有较好的溶解性。但较高的自由能使无定形稳定性差,高温或长时间保存有转变为结晶态的趋势。因此API分子常选择结晶态进行开发。

与原料药相比,共晶在溶解度、溶出速率、生物利用度以及稳定性等方面存在优势。

一般共晶的溶解性高于API多晶型而具有较好的溶出与生物利用度。因此共晶是提高BSC Ⅱ类与类化合物溶解性的有效方法。

药物共晶制备技术

按照方法中是否有溶剂参与,将共晶制备技术分为溶剂依赖型与无溶剂型。

溶剂依赖型为传统共晶制备方法,广泛应于共晶筛选与不同规模的批生产。无溶剂型共晶制备技术秉承绿色化工的原则,制备过程中不需要溶剂的参与,减小溶剂化物生成的可能性。

溶剂依赖型

1蒸发结晶

API与配体按照一定比例溶解于溶剂中。减压升温蒸发溶剂使共晶析出。蒸发结晶简单高效,是共晶筛选的常用方法。投料配比与结晶温度影响析出组分。因此需要构建API-配体-溶剂三元体系相图,在共晶结晶区等温蒸发获得共晶。若在API或配体结晶区蒸发,存在析出单组分的风险。此外,蒸发结晶可能获得共晶的溶剂化物。

2冷却结晶

通过降低温度,使溶液获得过饱和度,从而析出共晶。因此冷却结晶同样需要三元体系相图作为指导。选择的系统点在高温时处于不饱和区,在此温度下按照系统点各组分配比加料,等温平衡搅拌,API与配体可完全溶解。随后冷却,在低温三元相图中系统点位于共晶结晶区,在此温度下等温搅拌即可获得共晶。

3溶析结晶

通过添加反溶剂(不良溶剂)降低溶质在溶液中的溶解度,使溶液过饱和度增加推动晶体成核。对于溶析结晶,溶剂与反溶剂的选择至关重要。两者应互溶,并且共晶在混合溶剂中应具有较小的溶解性。因此需优化溶剂与反溶剂的比例,在没有溶剂化物生成的前提下保证收率。当共晶在混合溶剂中的溶解度显著低于纯溶剂时,可优先考虑溶析结晶。溶析结晶可在环境温度下进行,与蒸发结晶和冷却结晶相比能耗降低。

4平衡搅拌转晶

在一定温度下,将API、配体与共晶加入溶液中等温搅拌。若在该温度条件下共晶为稳定的平衡固相,则在打浆过程中API与配体不断溶解,使溶液过饱和度增加,析出共晶。即共晶的成核与生长消耗溶液过饱和度,与此同时API与配体溶解补偿溶液过饱和度。最终平衡固相只有共晶。打浆法操作简单,产品为纯共晶,有效避免API或配体的析出。通常打浆法需要较长的平衡搅拌时间,存在获得溶剂化物的风险。常运用打浆法进行共晶筛选。

5超声辅助

超声可降低成核诱导期,缩短介稳区,使溶液在低过饱和度自发成核。因此常将超声作为辅助手段运用于溶液结晶过程中,促进晶体成核。超声溶液结晶法可用于获得特定配比的共晶,也可应用于共晶筛选。

6其他制备工艺

超临界流体技术、喷雾干燥、冷冻干燥、蒸汽扩散、高压均质……

无溶剂型

研磨

机理:尚不明确,但大体可分为三种:分子扩散、形成共融体与无定型重结晶。三种机理均存在各自的介稳态,分别为气态(分子扩散)、液态(共融体)与固态(无定型重结晶)。

分子扩散机理:当API或配体存在较高蒸气压时,反应物通过分子扩散的方式形成共晶,有时甚至不需要研磨。该过程类似于空气环境中亚稳晶型向稳定晶型转变机制。

共融体机理:研磨使两组分表面形成低熔点共融体,并进一步扩散形成液态介稳共融体。随后共融体重结晶形成共晶。

无定型重结晶:大多数药物分子间作用力强。在玻璃态转变温度以下研磨可获得无定型。室温放置或加热条件下无定型重结晶为结晶态化合物。

1干法研磨

研磨产生的机械能增强API与配体分子之间的相互作用形成共晶。研磨方式分为人工研磨与机械研磨。人工研磨重现性差,常用于实验室共晶制备。球磨机为机械研磨常用设备,在筒体内加入不锈钢、碳化钨或氧化锆小球使物料均匀混合,并增加机械能的输入,促进共晶的形成。

2湿法研磨

是在干法研磨的基础上加入少量的溶剂,诱导共晶成核。溶剂的加入增加体系的构象自由度与分子碰撞,从而更易成核。除此之外,湿法研磨在收率、结晶度以及共晶晶型可控性等方面存在优势。对于溶解性差的API,湿法研磨尤为适用。可可碱-丙二酸即为一典型案例。可可碱溶解性差,并易于析出单一组分,因此较难运用溶液结晶的方式制备共晶。然而将化学计量比的组分进行湿法研磨可获得可可碱-丙二酸共晶。湿法研磨运用少量溶剂,与溶液结晶法相比更为环保,并成本适中。但即使运用少量溶剂,也可能生成溶剂化物。

3添加聚合物研磨

研磨过程中添加固态或液态聚合物,可诱导共晶结晶。该方法与湿法研磨相比可避免溶剂化物的形成,并且聚合物可作为表面活性剂增加药物的溶出速率与生物利用度。选择的聚合物应与共晶具有生物相容性,否则需对混合物进行提纯。试验过程中应考察聚合物的添加量。若过多的添加聚合物,易造成结块、混合不均,并减少化合物之间的相互作用,导致API与配体的不完全键合。

4其他制备工艺

热融挤出技术、添加基质共结晶、熔融结晶、熔融喷雾、微波诱导的共晶技术……

综上所述以上每一种方法都存在其优缺点。需根据物系特性对制备方法进行选择。

溶液结晶工艺简单,常被应用于共晶制备。但API、配体与共晶在溶剂中的溶解性与溶剂毒性约束该方法的使用。蒸发结晶适用于组分在溶剂中的溶解性无显著差别的物系。常用该方法进行共晶筛选。冷却结晶溶析结晶适用于共晶的批生产。若物系的溶解度较低,可考虑打浆法与反应结晶法。冻干喷雾干燥可运用于实验室与生产规模,直接制备共晶,不出现单一组分。非溶剂依赖型共晶制备方法,可有效避免溶剂化物的生成。研磨为常用方法,当加入少量溶剂作为传质溶媒时可加速共晶生成。热熔挤出可作为连续生产方法使用,但不适用于热敏性物料。

共晶筛选

应对配体种类、API与配体的配比以及结晶溶剂三个方面进行选择。筛选方法应简单高效。通常共晶筛选阶段只需获得少量成品,足够检测量即可。常用方法为平衡搅拌转晶、热方法以及研磨法。

1平衡搅拌转晶常用方法

该方法将过量物料加入溶液形成混悬液,打浆过程不稳定相溶解,提供过饱和度使稳定相成核与生长。可在搅拌过程中加入超声,促进亚稳相溶解与稳定相成核。平衡搅拌转晶法可通过改变配体种类与结晶溶剂,对API共晶进行广泛筛选。

2热方法高通量方法

具有高效与物料消耗量少的特点。差式量热扫描法(DSC)为典型的热力学筛选方法。将少量API与配体混合后加入坩埚,升温至共融点,DSC曲线表现为出现吸热峰。继续加热出现放热峰,表明共晶重结晶,即完成共晶制备。若升温过程中出现单一组分的熔融峰与降解峰,不出现共融体吸热峰,意味选用的物料无法形成共晶。

3研磨法普遍方法

可采用干法与湿法两种方式,通过改变配体与配比对药物共晶进行广泛筛选。

PAT(过程分析技术)技术

用于检测结晶过程,包括傅立叶红外光谱、拉曼光谱、聚焦光束反射测量仪、粒子图像测量仪等。

以上PAT技术适用于溶液结晶过程,使用时将设备探头插入液面以下实现过程参数(如溶液浓度、晶型、晶体形貌、颗粒数与粒度分布)的在线监测,增强对共晶结晶过程的认识与理解,有利于过程参数的优化与工艺的放大。此外,PAT技术可替代共晶体系三元相图,为结晶工艺的开发节省时间与能耗。

共晶生产工艺

放大生产常用的共晶制备方法有溶液结晶、喷雾干燥与热熔挤出。生产设备的类型与规模影响小试工艺的放大可行性。

药物共晶生产通过间歇、半连续以及连续结晶等手段实现。通常间歇结晶不同批次产品间在有关物质、溶剂残留、晶型、结晶度、粒度分布、晶体形貌等存在差异,从而影响后续制剂工艺。连续结晶与间歇结晶相比在产量、能耗、放大可行性、产品质量均一性等方面存在优势。目前药物生产车间还是以间歇生产为主。连续生产在药物结晶尤其是在共晶领域的应用还较为少见。需继续寻求间歇生产向连续生产的转变。

共晶使API分子在溶解度、溶出速率与生物利用度等性质得到改进而引起广泛关注。一般共晶存在较少的多晶型与溶剂化物,从而易于放大生产,并在运输与保存过程中保持较好的稳定性。目前对共晶的研究大多集中在两方面:共晶筛选与生产工艺开发。此外计算机分子模拟技术也可用于共晶筛选,并减少实验过程带来的损耗,节约成本。但出于结晶过程的复杂性,分子模拟不可能将结晶过程所有的参数考虑在内,因此具有一定的局限性。

结语

以上便是药物共晶技术面纱下面的真容啦!


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